2018諾貝爾生理學或醫學獎獎勵的是癌癥的免疫療法 2018年諾貝爾生理學或醫學獎于瑞典當地時間2018年10月1日11:30AM，北京時間17:30揭曉，頒給了美國科學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們發現的抑制負免疫調節癌癥療法。 “抑制負免疫調節癌癥療法”，這么拗口，是個啥東西？ 簡單來說是一種癌癥免疫療法，也叫癌癥的免疫檢查點療法。 這種療法是怎么回事？有什么特別之處，可以獲得如此高的認同和褒獎？ 
癌癥細胞起源于人體的正常細胞，是在某些因素作用下發生基因變異，變成不受控制的增殖，并能夠侵犯其他組織的惡性細胞。 我們知道，人體有完善的防御機制，其中最重要的是免疫系統。 免疫系統一個最基本的特征是識別“誰是我們的敵人，誰是我們的朋友”的免疫識別能力，可以將像細菌、病毒、寄生蟲、外源性蛋白質等一切可識別的外源性物質，以及人體內部特征改變的自身細胞組織物質識別為“敵人”，并啟動免疫反應進行圍剿、消滅。 理論上講，癌癥細胞既然已經發生變異，自然應該被人體免疫系統識別，引發針對性免疫反應，并消滅之。 事實上，我們每個人，一生中都可以發生無以數計的基因變異，其中部分細胞惡變成癌細胞。但是，這些癌細胞通常會被免疫系統識別和消滅，因而沒有發展成癌癥。 但是，有一些癌細胞可以通過某些機制躲過免疫監視發生免疫逃逸，最終發展成癌癥。 這個時候，我們的免疫系統為什么會失效呢？ 我們免疫系統的油門和剎車 我們的免疫系統也需要講平衡，講“和諧”——就是，既要講究高效地識別“入侵者”，并啟動免疫反應消滅它們；同時，又需要正確識別“自己人”，避免誤傷，而這種誤傷的結果就是像類風濕、紅斑狼瘡等目前沒法治愈的自身免疫性疾病。 因此，免疫系統具有系列調節機制，有的可以啟動并加速免疫反應，即正向調節，就如同汽車的油門；有的則會抑制免疫識別和反應，即負向免疫調節，就如同汽車的剎車。 
一種被稱為T細胞的白細胞在免疫調節中起著舉足輕重的作用，其表面的一些蛋白質可以充當免疫反應調節的油門和制動器作用。 已經在T細胞表面發現了很多蛋白質，這些蛋白在T細胞上發揮作用，維持免疫激活加速器和制動器之間的復雜平衡。這種平衡理想狀態下，既確保免疫系統充分參與對外來微生物的攻擊，同時避免過度激活，導致針對健康細胞和組織的自身免疫性破壞。 
免疫的雙向性調節并不是總可以處在理想的平衡中。甚至，即使是處在最大的限度的平衡狀態，也不能保證免疫功能的盡善盡美。 比如，免疫的負向調節就可能為癌癥細胞的免疫逃逸開了口子。 相反，如果抑制免疫反應的負向調節就可以強化免疫反應，對已經逃逸的癌癥細胞展開攻擊。 這正是本屆生理學或醫學諾獎的主題。 艾莉森和他的CTLA-4抑制劑 T細胞表面一種被稱為CTLA-4的蛋白被發現具有T細胞制動器作用。 20世紀90年代，很多科學家都在致力于CTLA-4作為治療自身免疫性疾病靶點的研究。 美國免疫學家艾莉森獨辟蹊徑，考慮到能否通過阻斷CTLA-4的作用使T細胞脫離免疫制動器的阻抑，來釋放免疫系統來攻擊癌細胞，用于癌癥治療。 基于這個想法，艾莉森和他的同事們開發出一種可以與CTLA-4結合并阻斷其功能的抗體，在實驗動物進行了癌癥治療的探索。 他們在1994年底進行了第一次實驗就獲得可喜的結果。 在隨后系列動物實驗獲得成功的基礎上，團隊進一步努力將該策略發展為一種人類療法。 在2010年，在人類晚期黑素瘤的試驗性治療中該療法獲得驚人的效果，其中一些患者的殘留癌癥跡象消失了——這是此前從來沒有的巨大成功。 基于這一成功開發的抗CTLA-4單抗，ipilimumab，已經被FDA批準用于黑色素瘤的臨床治療。 
本庶佑和他的PD-1抑制劑 還在稍早于艾莉森發現的1992年，日本科學家本庶佑就發現了T細胞表面表達的另一種蛋白質PD-1。經過本庶佑領導的系列精巧的研究，研究團隊發現，PD-1具有類似于CTLA-4的T細胞制動器的作用。 但是，兩者的機制稍有不同。 如果說CTLA-4的作用是阻止踩下汽車的油門，即阻止免疫反應加速；PD-1的作用則是直接踩下剎車。 經過動物實驗研究證實，阻斷PD-1的作用也是一種有前景的抗癌策略。 2012年的一項重要研究表明，針對PD-1的單抗在治療不同類型癌癥中獲得了前所未有顯著療效，而這些患者在此前被認為不能進行治療。 目前，基于本庶佑團隊研究開發的針對PD-1的三種單抗藥物，pembrolizumab，nivolumab，和atezolizumab也獲得FDA的批準，被用于皮膚黑色素瘤和表達PD-1的非小細胞肺癌的治療。 癌癥的免疫檢查點療法的前景 基于CTLA-4和PD-1阻斷的“免疫檢查點療法”已經不是單純的實驗室的花朵，而是早已成為一種癌癥臨床治療方法的果實。 但是，這種療法并非完美無缺，而是也像其他癌癥療法一樣，具有顯見的的副作用，主要是免疫反應的負調節被抑制后免疫反應過度導致的自身免疫反應，這種反應有時是嚴重的，甚至具有致命性。 但是，總體上來說，這種副作用還是可控的。 今年的生理學或醫學獎諾獎之所以頒發給創立免疫檢查點療法基礎研究的兩位科學家，看重的不僅是已經開發出的現有靶向性藥物，更在于這種療法的基本原理是調動自身免疫系統來對付癌癥，這或許會為癌癥的治療開創了一種具有無限前景的免疫療法，或能從根本上改變癌癥難以治療的難題。 ※言論僅供參考 不代表JMS立場 ? |